ΜΙΚΡΟΕΛΛΕΙΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

Τα μικροελλειπτικά σύνδρομα οφείλονται σε χρωμοσωμικά ελλείμματα μεγέθους < 5×106 ζευγών βάσεων (5 Mb), τα οποία είναι πολύ μικρά για να ανιχνευθούν με τον συμβατικό καρυότυπο. Η ανίχνευσή τους βασίζεται στον φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) και στην τεχνική MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), χρησιμοποιώντας αντίστοιχα ένα ή πολλαπλούς ανιχνευτές για την υπό εξέταση περιοχή, ή με τον Μοριακό καρυότυπο (aCGH). Τα συχνότερα μικροελλειπτικά σύνδρομα είναι τα ακόλουθα:

Το σύνδρομο Di George  προκαλείται από μικρoέλλειμμα της χρωμοσωμικής περιοχής 22q11, έχει ποικίλη διεισδυτικότητα και μπορεί να κληρονομηθεί από υγιείς γονείς. Τα περισσότερα παιδιά με σύνδρομο DiGeorge έχουν συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες και κυρίως τετραλογία Fallot (πνευμονική στένωση, κοιλιακή διαφραγματική ανωμαλία, υπερισχύουσα αορτή, πάχυνση της δεξιάς κοιλίας). Επίσης, τα παιδιά με σύνδρομο DiGeorge έχουν καθυστέρηση του λόγου, δυσκολία συγκέντρωσης και μαθησιακά προβλήματα. Μερικά παιδιά έχουν λυκόστομα ενώ άλλα έχουν λαγόχειλο, επηρεάζοντας την ομιλία, τη σίτιση και την ακοή. Φαινοτυπικά παρατηρείται μακρύ και στενό πρόσωπο, ευρεία ρινική γέφυρα και βολβώδης άκρη της μύτης, μικρό στόμα και κρανιοσυνοστέωση. Τα παιδιά με σύνδρομο DiGeorge γενικά έχουν εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα με αποτέλεσμα να είναι επιρρεπή σε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, όπως στοματίτιδα και πνευμονία. Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν υποπαραθυρεοειδισμό, ο οποίος λόγω υπασβεσταιμίας, οδηγεί σε τρόμο και επιληπτικές κρίσεις. Στους πάσχοντες είναι αρκετά συχνά τα προβλήματα των οστών και των μυών, όπως είναι η υποτονία, η σκολίωση, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, καθώς και οι διαταραχές των οφθαλμών, όπως ο στραβισμός, τα κολοβώματα της ίριδας και ο καταρράκτης της παιδικής ηλικίας.

Το σύνδρομο Sotos είναι μια γενετική διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις ή ελλείμματα του γονιδίου NSD1, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμική περιοχή 5q35. Παρουσιάζει αυτοσωματική επικρατή κληρονομικότητα και στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε de novo μεταλλάξεις.  Χαρακτηρίζεται από υπερανάπτυξη κατά την εμβρυϊκή και την παιδική ηλικία (ιδίως στα 4 πρώτα χρόνια ζωής), ενώ το τελικό ύψος των ενηλίκων είναι συχνά στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Οι πάσχοντες χαρακτηρίζονται από μακρύ και λεπτό πρόσωπο, πλατύ μέτωπο, αραιή τριχοφυΐα στην μετωπο-κροταφική περιοχή, καθοδική κλίση των βλεφάρων και ερύθρωση των ζυγωματικών. Επίσης παρατηρείται ήπια έως σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, ενώ στα πιθανά συμπτώματα του συνδρόμου Sotos συμπεριλαμβάνονται οι επιληπτικές κρίσεις, η υποτονία, οι καρδιακές και νεφρικές διαταραχές, η αυξημένη οστική ηλικία και η σκολίωση.

Το σύνδρομο Rubinstein-Taybi είναι μια γενετική διαταραχή που οφείλεται σε μεταλλάξεις ή ελλείμματα του γονιδίου CBP, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμική περιοχή 16p13.3. Χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακά προβλήματα που προκαλούν χαμηλό ανάστημα και μικροκεφαλία στους πάσχοντες. Στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των ασθενών περιλαμβάνονται η προεξέχουσα μυτερή μύτη, η καθοδική κλίση των οφθαλμών, ο πλατύς αντίχειρας και το πλατύ μεγάλο δάκτυλο του ποδιού. Συχνά παρατηρείται ποικίλου βαθμού νοητική υστέρηση, μαθησιακές δυσκολίες, καθώς και κρυψορχία στους άρρενες πάσχοντες.  Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν συγγενή καρδιοπάθεια, διαταραχές της όρασης και της ακοής, διατροφικά προβλήματα κατά τη νεογνική περίοδο,  καθώς και επιληπτικές κρίσεις.

Η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 είναι μια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από café au lait κηλίδες στο δέρμα, οι οποίες εμφανίζονται στην παιδική ηλικία και αυξάνουν σε μέγεθος και αριθμό με την πάροδο του χρόνου. Οι περισσότεροι ενήλικες με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 αναπτύσσουν νευροινώματα (καλοήθεις όγκοι των νεύρων) κυρίως στο δέρμα, στον εγκέφαλο και στο νωτιαίο μυελό. Στην παιδική ηλικία είναι πιθανό να αναπτυχθούν καλοήθεις όγκοι στην ίριδα του ματιού ή στο οπτικό νεύρο, οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν μειωμένη ή ολική απώλεια όρασης. Άλλα συμπτώματα της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 είναι η μακροκεφαλία, η σκολίωση, το χαμηλό ανάστημα, η υπέρταση, οι μαθησιακές δυσκολίες και η αδυναμία προσήλωσης. Σε σπάνιες περιπτώσεις τα νευροινώματα μπορεί να εξαλλαχθούν σε καρκίνο, προκαλώντας ακόμα και το θάνατο του πάσχοντα.

Το σύνδρομο Williams είναι μια γενετική διαταραχή που οφείλεται σε ελλείμματα του γονιδίου ELN, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμική περιοχή 7q11.23 και κωδικοποιεί την ελαστίνη. Στους πάσχοντες παρατηρούνται ιδιαίτερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, όπως βολβώδες ρινικό άκρο, πλατύ στόμα με σαρκώδη χείλη, γεμάτα ζυγωματικά και αραιή οδοντοστοιχία. Οι ασθενείς έχουν συγγενή καρδιοπάθεια, κυρίως υπερβαλβιδική αορτική στένωση (75%) ή υπερβαλβιδική πνευμονική στένωση (25%). Οι διαταραχές της ελαστίνης μπορεί να προκαλέσουν στένωση όλων των αρτηριών, όπως στένωση της νεφρικής αρτηρίας (40%). Ανεπάρκεια της αορτής και πρόπτωση της μητροειδούς βαλβίδας παρατηρούνται στο 20% και 15% των ενηλίκων, αντίστοιχα. Οι ασθενείς παρουσιάζουν επίσης αναπτυξιακή καθυστέρηση, ποικίλου βαθμού νοητική υστέρηση, ελλειμματική προσοχή, μειωμένη οπτική οξύτητα και υπερασβεστιαιμία.

Το σύνδρομο Prader-Willi είναι μια γενετική διαταραχή που οφείλεται σε ελλείμματα της χρωμοσωμικής περιοχής 15q11-13 στο 75% των περιπτώσεων, σε μονογονεϊκή δισωμία στο 24% των περιπτώσεων και στο μηχανισμό γονιδιακής αποτύπωσης στο 1% των περιπτώσεων. Τα νεογνά με σύνδρομο Prader-Willi παρουσιάζουν υποτονία, δυσκολία σίτισης και αργή ανάπτυξη. Μέχρι την ηλικία των 6 ετών παρατηρείται ραγδαία αύξηση του βάρους που οδηγεί σε παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2. Οι πάσχοντες χαρακτηρίζονται από ακόρεστη όρεξη και βουλιμία σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Φαινοτυπικά οι ασθενείς έχουν στενό μέτωπο, χαρακτηριστικό λεπτό άνω χείλος, μικρά χέρια και πόδια, χαμηλό ανάστημα, ενώ οι άρρενες πάσχοντες παρουσιάζουν μικρού μεγέθους γεννητικά όργανα. Τόσο τα άρρενα όσο και τα θηλέα άτομα έχουν υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και είναι συνήθως υπογόνιμα. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ΙQ μεταξύ του 60-70. Οι πάσχοντες παρουσιάζουν συχνά προβληματική συμπεριφορά, ενώ στην πλειοψηφία των περιπτώσεων απαιτείται επίβλεψη/υποστήριξη κατά την ενήλικη ζωή.

Το σύνδρομο Angelman είναι μια σοβαρή νευροαναπτυξιακή διαταραχή που οφείλεται σε ελλείμματα της χρωμοσωμικής περιοχής 15q11-13 στο 70% των περιπτώσεων, σε μονογονεϊκή δισωμία στο 2-5% των περιπτώσεων, στο μηχανισμό γονιδιακής αποτύπωσης στο 2-5% των περιπτώσεων, καθώς και σε μεταλλάξεις του γονιδίου UBE3A στο 20% των περιπτώσεων. Οι πάσχοντες παρουσιάζουν σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση, προβληματική ομιλία, αταξικές κινήσεις, της ισορροπίας, της σίτισης και του ύπνου. Επίσης χαρακτηρίζονται από μικροκεφαλία, υπομελάγχρωση του δέρματος, ενώ από την πρώιμη παιδική ηλικία παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις. Άλλα πιθανά χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι ο στραβισμός, το μεγάλο  στόμα, η αραιή οδοντοφυΐα, η σκολίωση, καθώς και η συνήθεια των ατόμων να περπατούν με τα χέρια στον αέρα.

Το σύνδρομο Miller-Dieker, το οποίο προκαλείται από ελλείμματα στη χρωμοσωμική περιοχή 17p13.3, χαρακτηρίζεται από συγγενείς δυσπλασίες διαφόρων οργάνων και συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, της καρδιάς, του εγκεφάλου, του ήπατος, των νεφρών και των οστών. Στον εγκέφαλο παρατηρείται ασυνήθιστα ομαλή δομή, με αξιοσημείωτα μειωμένες πτυχώσεις και αυλακώσεις. Οι πάσχοντες έχουν υψηλό προεξέχων μέτωπο, υπερτελορισμό, ανοδική κλίση βλεφάρων, μικρή μύτη με δυσπλασίες των ρουθουνιών, μεγάλου μεγέθους και ανώμαλης μορφολογίας άνω χείλος. Συνήθως παρουσιάζουν σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση, διατροφικά προβλήματα και επιληψία.

Το σύνδρομο Smith-Magenis, μια γενετική διαταραχή που προκαλείται από έλλειμμα της χρωμοσωμικής περιοχής 17p11.2, χαρακτηρίζεται από νοητική υστέρηση, διαταραχές του ύπνου, προβληματική συμπεριφορά, καθώς και διαταραχές των νεφρών και της καρδιάς.  Οι πάσχοντες έχουν ευρύ πρόσωπο, προεξέχουσα γνάθο, επίπεδη μύτη, στόμα με καθοδική κλίση και προεξέχον άνω χείλος. Συχνά έχουν χαμηλό  ανάστημα, σκολίωση, προβλήματα ακοής και όρασης, όπως αυξημένη μυωπία και  στραβισμό. Επίσης εμφανίζουν αυξημένη νευρικότητα, καταναγκαστική συμπεριφορά, άγχος, παρορμητικότητα, θυμό και έντονη επιθετικότητα.

Το σύνδρομο Cri-du-chat, το οποίο οφείλεται σε μικρά ή μεγάλα ελλείμματα των βραχέων σκελών του χρωμοσώματος 5 (5p-), πήρε το όνομά του από ένα ασυνήθιστο κλάμα υψηλής συχνότητας που έχουν τα πάσχοντα νεογνά και ομοιάζει με την κραυγή της γάτας. Χαρακτηρίζεται από νοητική υστέρηση, καθυστερημένη ανάπτυξη, υποτονία και πολλές φορές από σοβαρά καρδιολογικά προβλήματα. Οι πάσχοντες παρουσιάζουν χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση, ενώ φέρουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά προσώπου, όπως στρογγυλό πρόσωπο, μικρή σιαγόνα, υπερτελορισμό και χαμηλή πρόσφυση αυτιών.

Το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn είναι μια γενετική διαταραχή που οφείλεται σε μικροελλείμματα του χρωμοσώματος 4 (4p-). Στο 58% των περιπτώσεων μπορεί να ανιχνευθεί με τον συμβατικό καρυότυπο, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις απαιτείται FISH ή MLPA. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά προσώπου, καθυστερημένη ανάπτυξη, νοητική υστέρηση, επιληπτικές κρίσεις και συγγενή καρδιοπάθεια. Στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του προσώπου περιλαμβάνεται το υψηλό μέτωπο, η επίπεδη ρινική γέφυρα (Greek-helmet profile), ο υπερτελορισμός, η μικρή απόσταση μεταξύ μύτης και άνω χείλους, η μικρογναθία και η καθοδική πορεία του στόματος. Άλλα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Wolf-Hirschhorn είναι οι συχνές λοιμώξεις της νεογνικής περιόδου και τα κολοβώματα της ίριδας.

Άλλα σχετικά συχνά μικροελλειπτικά σύνδρομα οφείλονται σε ελλείμματα των χρωμοσωμικών περιοχών: 1q21.1-TAR, 2p16.1, 15q13.3, 16p11, 17q12, 2p16, 9q22.3, 11p13, 15q24, 17q21.31, 1p36, 3q29, 22q13, 1q21.1-TAR, 3q29, 7q36.1, 12p11.23, 15q13, 15q24.1, 16p11, 17q12, 18q21.2 και 20p12.2.

Μέθοδος: Στο εργαστήριό μας χρησιμοποιείται η τεχνική MLPA για την ανίχνευση των ακόλουθων μικροελλειπτικών συνδρόμων:

  1. DiGeorge, Sotos, Rubinstein-Taybi και NF1 (Νευροϊνωμάτωση τύπου Ι)
  2. Williams, Prader-Willi, Angelman, Miller-Dieker, Smith-Magenis και RETT
  3. 1-TAR, 2p16.1, 15q13.3, 16p11 και 17q12
  4. 2p16, Langer-Giedion region 8q24, 9q22.3, WAGR syndrome 11p13, 15q24 και 31
  5. 1p36, 3q29, Cri du Chat, Wolf-Hirschhorn region και 22q13 Phelan-McDermid
  6. 1- TAR, 3q29, 7q36.1, 12p11.23, 15q13, 15q24.1, 16p11, 17q12, 18q21.2 και 20p12.2

Επιπρόσθετα, παρέχεται ο μεμονωμένος έλεγχος των ανωτέρω συνδρόμων μετά από συνεννόηση με το εργαστήριο.

 Υλικό: Αμνιακό υγρό ή χοριακές λάχνες

Χρόνος απάντησης: Μετά από συνεννόηση με το εργαστήριο